前言

遺傳性視網膜疾病(hereditary retinal disease, HRD)是臨床上最常見且危害最嚴重的眼科遺傳性致盲疾病，主要包括各種類型的視網膜色素變性、Leber先天性黑蒙、年齡相關性黃斑變性、視網膜劈裂、無脈絡膜癥、Stargardt病、Usher綜合征等。HRD在歐美國家患病率為1:3000，由于其致盲率較高，疾病發(fā)生與基因變異關系密切，是國內外難治性盲的主要原因，目前成為國內外基因治療研究的熱點。目前已知有250多種基因與人類遺傳性視網膜疾病的發(fā)生相關，鑒定了其中190多種相關突變基因，其中部分致病基因已經被鑒定?，F今已發(fā)現約有50多種自發(fā)性遺傳性視網膜疾病動物模型以小鼠為主。其次為犬類約10幾種，還有大鼠、雞、馬、貓、豚鼠以及果蠅均存在自發(fā)性遺傳性視網膜疾病的動物模型。而我國僅有三種具有自主知識產權的嚙齒類動物自發(fā)性基因突變視網膜色素變性疾病模型。在此我們介紹幾種國際上最常用的以及我國具有自主知識產權的自發(fā)性視網膜遺傳疾病模式動物。

部分造模方法

使用動物：大鼠

【造模機制】：

皇家外科學院(Royal College Surg­ery,RCS)大鼠是一種常染色體隱性遺傳動物模型。RCS大鼠視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)細胞表達一種基因，不能吞噬脫落的膜盤，從而導致了大鼠出生后光感受器細胞丟失。目前已經發(fā)現RCS大鼠的隱性基因突變存、在于受體酪氨酸酶的Mertek基因，其主要表達于視網膜RPE，此基因刪除突變，導致了框移和開放讀碼框架(ORH)開始之后的20號密碼子處信號提前終止，使RPE細胞不能吞噬脫落膜盤，其突變也存在于人類視網膜色素變性疾病(retinitis pigmentosa, RP)中。

【模型特點】：

RCS大鼠視網膜的組織學觀察顯示，在感光細胞外節(jié)和視網膜色素上皮層之間有一個不正常的外界碎片堆積層。出生后2周表現正常，視網膜外核層細胞變性開始于出生后20~30天；8周時，后極部RPE細胞開始丟失；10周時，在RPE丟失的地方，毛細血管內皮細胞變厚，內皮窗消失；這種變性凋亡過程持續(xù)進行到出生后3個月。RCS大鼠突變導致視桿細胞進行性的凋亡，之后才是視錐細胞。與退行光感受器相鄰的一些視網膜色素上皮細胞比同齡正常的RPE細胞要高一些，基底面的皺褶明顯增多，細胞質中的線粒體增加。8周時，后極部RPE細胞開始丟失；10周，在RPE丟失的地方，毛細血管內皮細胞變厚，內皮窗消失。這種退行性改變的多中心發(fā)生在視網膜的不同地方。

【模型來源】：

美國Jackson實驗室(http://www.jax.org/index.html)、京都大學(http://www.anim.med. kyoto-u.ac.jp/nbr/strains)可提供RCS大鼠模型。

【模型評估和應用】：

RCS大鼠是第1個用于RP的病因及治療方法研究的動物模型，是一種較成熟的視網膜退化的動物模型，與人類RP有許多相似之處。該模型被廣泛用于研究視網膜退行性變和旨在減緩感光細胞丟失進程的實驗性治療研究中。

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