前言
所有的腫瘤疾病中，腦腫瘤(brain tumor)可能是危害最大并且難以治療的腫瘤性疾病，腦腫瘤有原發(fā)和繼發(fā)之分，原發(fā)性腦瘤(primary brain tumor)包括膠質(zhì)細胞瘤(glioma)和成神經(jīng)管細胞瘤(medulloblastoma)，分別起源于膠質(zhì)細胞和它的前體細胞或者是外層的顆粒細胞層。膠質(zhì)細胞瘤是最常見的成年腦腫瘤，腫瘤發(fā)生在小腦幕上的腦實質(zhì)，而成神經(jīng)管細胞瘤是兒童或者青少年發(fā)生在小腦幕下的小腦腫瘤。大部分腦腫瘤遺傳學的改變被認為是發(fā)生在那些參與信號轉(zhuǎn)導和細胞周期調(diào)節(jié)的蛋白的編碼基因上。動物模型是研究腦腫瘤發(fā)病機制、生物學特性及檢驗各種治療方法的高模擬性工具，由于原發(fā)性腦腫瘤的發(fā)生率非常低，因此研究人員使用了各種方法誘使動物腦腫瘤的發(fā)生，為腦腫瘤的有效防治提供依據(jù)，目前已建立多種腦腫瘤動物模型，包括化學物質(zhì)誘導模型、病毒誘導模型、移植模型以及基因修飾動物模型。
部分造模方法
使用動物：大鼠、地鼠、犬、猴
【造模機制】：
轉(zhuǎn)基因腦腫瘤模型是借助基因工程技術將確定的腦腫瘤外源基因通過生殖細胞或早期胚胎干細胞導入宿主的染色體上，在其基因內(nèi)穩(wěn)定地整合進導入的外源腦腫瘤基因，并能遺傳給后代的一類腦腫瘤動物模型。目前，轉(zhuǎn)基因動物已成為研究腫瘤分子生物學發(fā)生機制的有力武器。腦腫瘤轉(zhuǎn)基因動物模型的基本思路有兩個：
①導入一段致癌基因，使其在能利用該基因啟動子的特定細胞中得以表達，雖然該基因可能不足以使正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細胞，但對其他的基因改變會產(chǎn)生協(xié)同作用，使其更易誘導腫瘤的發(fā)生；②基因敲除，使特定的基因（抑癌基因）表達缺失，而這些基因所編碼的蛋白質(zhì)可能恰好具有抑制腫瘤發(fā)生的作用?；蛐揎梽游锼a(chǎn)生腦腫瘤的類型受多種因素的影響，腫瘤類型由特定信號轉(zhuǎn)導通路的異常及其發(fā)生的細胞所決定。激活能控制膠質(zhì)細胞分化信號轉(zhuǎn)導通路的某些生長因子可誘發(fā)膠質(zhì)瘤；相反，如激活小腦顆粒細胞前體分化信號轉(zhuǎn)導通路產(chǎn)生的則是髓母細胞瘤。即便所產(chǎn)生的是同一種腫瘤，由于所控制基因的不同，其惡性程度也有差別。
【造模方法】：
小鼠：小鼠是最常用的基因小鼠動物模型。1974年，Jaenisch和Mini首先將SV40病毒的DNA注入到小鼠胚胎的囊胚腔得到第一個帶有外源基因的小鼠腦腫瘤。目前，有關膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)基因動物模型的研究較多，如，由膠質(zhì)醋酸纖維蛋白(GFAP)啟動子所啟動的V-src基因可導致轉(zhuǎn)基因鼠星形細胞瘤的發(fā)生；而將多性瘤病毒中間T抗原基因?qū)隚FAP陽性表達的動物體細胞中，可誘導產(chǎn)生混合型膠質(zhì)瘤；通過病毒轉(zhuǎn)導的PDGF基因(V-sis)整合到體內(nèi)混合的多種細胞后，能發(fā)生多種類型的膠質(zhì)瘤。另外，將多形腺病毒SV40上游啟動子所產(chǎn)生的SV40大T抗原基因表達于脈絡叢細胞后，可發(fā)生脈絡叢乳頭狀瘤；通過反轉(zhuǎn)錄病毒介導SV40的大抗原神經(jīng)移植到小鼠腦內(nèi)，觀察到原發(fā)性神經(jīng)外胚葉瘤(primitive neuroectodermal tumor,PNET)，在經(jīng)過176-311天潛伏期后，腫瘤發(fā)生率為57%。病理組織學觀察，腫瘤呈現(xiàn)出與人類PNET相同的特征，所有的腫瘤都有轉(zhuǎn)移的趨勢。另外，通過Cre-loxp技術敲除小鼠的NF-1和p53基因，膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glia fibrillary acidic protein,GFAP)啟動子控制其只能在特異性膠質(zhì)細胞中表達，導致該小鼠模型(GFAP-cre/NF-1f/+/P53-/+)膠質(zhì)瘤的發(fā)生。
【模型特點】：
轉(zhuǎn)基因動物模型具有分子機制明確、建立系統(tǒng)穩(wěn)定、重復性好等優(yōu)點，缺點是制作難度比較大，而靶向轉(zhuǎn)基因小鼠因具有其獨特的優(yōu)勢，因此，需結(jié)合兩種方法使用。
【模型評估和應用】：
轉(zhuǎn)基因腦腫瘤模型和基因敲除腦腫瘤模型建立在離體和在體相結(jié)合的基礎之上，在分子和細胞水平進行操作，由動物整體水平產(chǎn)生效應，因此能使人們更加完整地去探討腦腫瘤的遺傳發(fā)病機制、腦腫瘤細胞與機體之間的免疫學關系以及腦腫瘤的發(fā)展、演變和凋亡。
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