前言
脂肪肝(fatty liver disease,FLD)是指由于各種原因引起的肝臟脂肪代謝障礙，脂類物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過(guò)多的病變。脂肪肝的發(fā)病率近年來(lái)迅速上升，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，正嚴(yán)重威脅國(guó)人的健康。根據(jù)病因，脂肪肝可分為非酒精性和酒精性兩大類。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，治療上也缺乏有效措施，是目前研究的重點(diǎn)。酒精性脂肪肝動(dòng)物模型以飲食誘導(dǎo)為主，酒精可使動(dòng)物肝臟氧消耗率增高，增加血竇血的氧消耗，從而減少對(duì)小葉中心肝細(xì)胞的氧供，引起該區(qū)域的肝細(xì)胞退化與壞死，并發(fā)生脂肪變性。理想的脂肪肝動(dòng)物模型應(yīng)與人類脂肪性肝病的特征相似，即病變發(fā)展過(guò)程有相對(duì)明顯的分期，從單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化至肝硬化，并且應(yīng)具有模型形成率高、死亡率低、造模方法簡(jiǎn)便易行、對(duì)實(shí)驗(yàn)人員無(wú)害、造模停止后病變逆轉(zhuǎn)緩慢，便于進(jìn)行藥物干預(yù)試驗(yàn)等特點(diǎn)。目前已經(jīng)在大鼠、沙鼠、小鼠、家兔和豬等動(dòng)物種屬成功地建立了脂肪肝動(dòng)物模型，這些動(dòng)物模型為明確脂肪肝發(fā)病機(jī)制、篩選藥物等基礎(chǔ)和臨床研究提供了很好的實(shí)驗(yàn)工具。
FLD動(dòng)物模型主要分為四大類：自發(fā)性模型，基因修飾動(dòng)物模型，飲食、藥物或毒物誘導(dǎo)模型，復(fù)合模型（聯(lián)合應(yīng)用基因模型和營(yíng)養(yǎng)模型）。它們?cè)诓煌膶用姘l(fā)揮作用，但最終主要是通過(guò)使肝臟脂肪輸入（合成或攝入）增加或輸出（清除）減少的原理制成。
部分造模方法
使用動(dòng)物：小鼠
【造模機(jī)制】：
由于肝細(xì)胞脂肪代謝關(guān)鍵基因的突變，引起脂肪代謝紊亂，導(dǎo)致肝臟脂肪輸入和輸出平衡失調(diào)。
【模型特點(diǎn)】：
oh/ob小鼠(ob/ob mice)是由美國(guó)Jackson實(shí)驗(yàn)室于1949年偶然發(fā)現(xiàn)的基因隱性遺傳突變小鼠，目前是國(guó)外最常用NAFLD模型。ob/ob小鼠是由于編碼食欲抑制激素leptin的ob基因發(fā)生自發(fā)性突變，無(wú)法合成瘦素，導(dǎo)致過(guò)度攝食、肥胖，出現(xiàn)高胰島素血癥、高脂血癥及明顯的高血糖癥。組織病理學(xué)改變?yōu)楦渭?xì)胞脂肪變性等（圖7-2/文末彩圖7-2)。普通飼料飼喂僅發(fā)生單純性脂肪肝，不會(huì)演變?yōu)榉蔷凭灾拘愿窝?nonalcoholic steatohepatitis,NASH)，除非給予蛋氨酸和膽堿缺乏飲食或高脂飲食或并存其他肝損傷因素。
db/db小鼠或fa/fa (Zucker)大鼠是由于瘦素受體的db基因（或fa基因）突變?cè)斐?，?dǎo)致了瘦素抵抗，從而引起了與ob/ob小鼠相似的表型。
FLS小鼠(fatty liver shionogi mouse)是Soga等于1999年報(bào)道的通過(guò)同系交配方法，建立了一種無(wú)過(guò)度攝食、不出現(xiàn)肥胖和糖尿病而伴有脂肪肝的新品系小鼠。新生FLS小鼠全肝小葉肝細(xì)胞內(nèi)即有細(xì)小脂肪顆粒聚集，并隨年齡增長(zhǎng)進(jìn)行性加重，肝臟甘油三酯(triglyceride,TG)含量較同齡dd Shionogi (DS)小鼠升高5倍，但血脂多無(wú)異常。2~4個(gè)月FLS小鼠肝臟內(nèi)可見(jiàn)單核細(xì)胞浸潤(rùn)及成簇泡沫細(xì)胞出現(xiàn)，伴血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。4~6月齡FLS小鼠肝細(xì)胞內(nèi)大脂滴數(shù)量較前減少，12個(gè)月FLS小鼠易形成自發(fā)性肝細(xì)胞腺瘤(hepatocellular adenoma,HCA)或肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。
7-2 ob/ob小鼠肝臟大體及組織學(xué)圖片
注：A. ob/ob小鼠肝臟(3個(gè)月）；B. ob/ob小鼠自發(fā)脂肪肝(3個(gè)月）；C. H&E染色顯示ob/ob小鼠正常肝臟組織； D.H&E染色顯示ob/ob小鼠肝臟有脂肪沉積
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